Piero dei Franceschi nació entre 1410 y 1420 en Borgo San Sepolcro. Fue el primer hijo de tres varones (Marcos y Antonio).

Su padre se llamaba Benedetto, miembro de la Corporación de los Zapateros y Curtidores; su madre se llamaba Romania di Perino.

En 1439 se encontraba trabajando como ayudante de Doménico Veneziano en la realización de los frescos del coro de San Gil. Pero se cree que Piero, se había trasladado a Florencia unos años antes.

Esto nos confirma su formación florentina y nos da la certeza que estudió los frescos de Masolino y Masaccio en la Capilla Bracacci del Carmen, como se adivina por sus obras más antiguas.

Por unir el nombre de Piero a Doménico Veneziano, nos da también la explicación de los aspectos coloristas de su pintura. Fue él quien le enseñó a Piero que los colores toman variaciones de las luces, aspecto empírico, que sólo se aprende con la práctica y no con la teoría.

Piero no volvió más a Florencia, porque su nuevo arte era demasiado duro para los herederos de la tradición plástica masacciana, para los admiradores de Filippo Lippi y de Andrea del Castagno.

Un año después que Borgo San Sepolcro pasó a formar parte del dominio florentino, en 1442, Piero era nombrado Consejero del Pueblo.

En 1444 entregó su políptico "Sassetta" para el altar mayor de San Francisco y un año después, la Cofradía de la Misericordia de Borgo San Sepolcro le encargó un políptico. Para esos años también comenzó los trabajos encargados por Federico de Montefettro, Señor de Urbino.

Por pedido de Lionel de Este, Piero pintó hacia 1449 en el Castillo de Ferrara y en la Iglesia de San Agustín unos frescos, que fueron un modelo para la formación de la escuela local.

Piero firmó en 1451 el fresco del Templo Malastestiana de Rimini.

Fue llamado para sustituir a Bicci di Lorenzo -por su muerte-, en la realización de los frescos del coro de la Iglesia de San Francisco de Arezzo. Trabajó allí desde 1452 a 1459 con algunos intervalos, en el ciclo de la Invención de la Cruz.

En 1454 le encargaron el políptico para el altar mayor de la Iglesia de San Agustín de Borgo San Sepolcro.

Se cree que en 1459, Piero se encontraba en Roma trabajando para Pío II.

En 1466 la Compañía de la Anunciación de Arezzo, le encargó un estandarte con la Anunciación, que terminó en 1469 refugiado en Bastia, huyendo de la peste.

Ese mismo año estuvo en Urbino, en casa de Juan Santi, padre de Rafael.

Los años que siguen los pasó cada vez más frecuentemente en su patria natal.

El sistema perspectivista, tal como lo había practicado y como trataba de teorizarlo en el Tratado De Prospectiva pingendi, se había convertido en regla sistemática de la nueva lengua pictórica; dentro de ella todo estaba permitido, fuera no. Hasta los más reacios a abandonar el arte gótico puramente visual, lo iban aceptando.

De 1480 a 1482 estuvo a cargo de la Cofradía de San Bartolomé.

En 1487 alquiló una casa en Rimini y se supone que se quedó allí por un largo tiempo, pero de esa etapa casi no hay datos.

También en dicho año hizo su testamento dejando todos sus bienes a sus nietos.

A su última etapa se le atribuyen los escritos teóricos: De Prospectiva pingendi, el Libellus de quinque corporibus regularibus y el tercer escrito matemático, Del ábaco.

En sus últimos años quedó ciego y murió el 12 de Octubre de 1492 en Borgo San Sepolcro.